克日，
，j9九游会医学院呼庆勋副教授在“Nature Communications”上揭晓了题为 “Elevating cytosolic NADPH metabolism in endothelial cells ameliorates vascular aging” 的研究论文。。。。
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。该研究使用一种高性能、遗传编码的NADPH荧光探针，
，发明了在内皮细胞朽迈历程中胞浆NADPH含量升高，
，而线粒体NADPH稳固。。。。
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。浓度降低的一氧化氮（NO）增进G6PD在C385位点的去S-亚硝基化，
，并增添其活性，
，从而导致胞浆NADPH水平升高。。。。
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。G6PD过表达显著提高了NADPH水平，
，抑制了谷胱甘肽氧化和HDAC3的活性，
，并缓解内皮细胞朽迈和血管朽迈。。。。
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，发明叶酸通过MTHFD1显著提高了NADPH含量，
，并增强了自然朽迈小鼠的血管活性。。。。
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。上述效果突显了内皮NADPH代谢在血管朽迈中的要害调理作用。。。。
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心血管疾病是全球主要殒命原因，
，其殒命率随年岁增添而上升。。。。
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。与年岁相关的心血管疾病主要特征之一是血管功效或表型的改变。。。。
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。血管普遍保存于机体每个组织，
，具有影响大大都器官的奇异能力，
，以是血管老化是导致机体朽迈的主要上游因素。。。。
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。血管内皮是笼罩在血管腔内壁的单层细胞，
，在维持血管稳态中起着主要作用。。。。
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。大宗研究批注，
，血管内皮细胞的朽迈导致心血管疾病的起始和希望。。。。
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。因此，
，深入明确血管内皮朽迈的分子机制关于应对与年岁相关的心血管疾病至关主要。。。。
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NADPH是内皮细胞中主要的辅因子，
，普遍加入氧化还原反映和合成代谢。。。。
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。最近研究批注胞浆和线粒体NADPH通量是自力调理的，
，并且亚细胞结构NADPH的下游调控功效各异（PMID：36973440）。。。。
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。然而由于古板检测要领缺乏，
，以往研究多聚焦于整体细胞的NADPH转变，
，难以精准捕获亚细胞层面的代谢动态。。。。
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。本研究使用一种高迅速、可亚细胞结构定位的NADPH荧光探针（iNap）（PMID：28581494）应用于内皮细胞，
，实现对胞浆和线粒体内NADPH的实时监测。。。。
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。研究发明，
，在多种内皮朽迈模子中，
，胞浆NADPH水平显著升高，
，而线粒体NADPH则无此转变，
，展现了NADPH代谢在朽迈历程中的区室特异性。。。。
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。别的，
，该研究联合应用遗传编码的NAD+/NADH比率探针（SoNar，
，PMID：25955212，
，34901920）和NADH探针（Frex，
，PMID：21982715）详尽描绘了内皮朽迈中亚细胞结构NAD(H)代谢纪律。。。。
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图1，
，iNap在内皮细胞胞浆和线粒体定位(a-b)及朽迈的内皮亚细胞结构NADPH含量转变(c-d)。。。。
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机制上，
，研究发明朽迈相关的NO水平下降，
，导致了G6PD在第385位半胱氨酸爆发去S-亚硝基化。。。。
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。这一翻译后修饰转变增强了G6PD的二聚化、稳固性及酶活性，
，从而驱动了胞浆NADPH的天生。。。。
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。为明确胞质 NADPH 升高的功效意义，
，该研究通过基因操控调控内皮细胞中 G6PD 的表达水平。。。。
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。效果显示，
，过表达 G6PD 可显著提升胞质 NADPH 水平，
，通过增强谷胱甘肽还原系统活性和抑制HDAC3活性，
，有用降低内皮细胞朽迈标记物表达及朽迈相关渗透表型（SASP）爆发，
，改善血管舒张功效并减轻血管纤维化。。。。
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。反之，
，敲低G6PD则会降低胞质NADPH水平，
，加剧内皮细胞朽迈和血管老化。。。。
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。因此，
，胞浆NADPH升高施展缓解细胞朽迈的代偿性；；ぷ饔。。。。
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。主要的是，
，使用基因编码的代谢调理工具酶（TpNOX）直接靶向调理亚细胞结构NADPH含量，
，证实NADPH是G6PD施展血管；；ぷ饔玫慕榈挤肿。。。。
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图2，
，基于iNap的高通量化合物荧光筛选剖析系统（a）及其应用（b）。。。。
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别的，
，本研究基于NADPH探针建设了高通量化合物荧光筛选剖析系统，
，一秒即可获取一个化合物对NADPH代谢的影响剖析。。。。
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。通过对 1419 种 FDA 批准药物举行筛。。。。
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，乐成获得叶酸等7种可显著提升胞质 NADPH 水平的药物。。。。
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；；蒲芯糠⒚饕端峥赏ü惶即煌分械囊γ浮羌谆那庖端嵬亚饷福∕THFD1）增进 NADPH 天生。。。。
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。在血管朽迈小鼠模子中，
，叶酸干预可显著提升血管组织 NADPH 水平，
，改善血管内皮功效，
，降低血压并减轻血管纤维化，
，同时抑制朽迈标记物和炎症因子表达。。。。
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图3，
，内皮细胞朽迈中NADPH代谢机制模式图（a-b）。。。。
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综上，
，该研究通过遗传编码荧光探针手艺展现了内皮细胞朽迈历程中NADPH时空代谢纪律，
，剖析了G6PD去S-亚硝基化修饰调控 NADPH 天生的分子机制，
，并建设了基于荧光探针的高通量药物筛选要领，
，证实叶酸可通过 MTHFD1/NADPH 通路缓解血管朽迈。。。。
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。这一发明深化了对血管内皮朽迈代谢调控机制的明确，
，也为血管朽迈相关疾病的防治提供了新靶点和潜在临床药物。。。。
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论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-64652-z